A chegada das tropas hitlerianas atormentou sua vida. Preso em 1941, foi internado em cinco campos de concentração, entre eles Buchenwald e Mathausen, de onde sairia no dia 5 de maio de 1945. Quando acabou o Holocausto em 1945 e todos voltaram para casa para esquecer, Wiesenthal ficou para trás para lembrar. Ele não esqueceu. Tornou-se o representante vivo das vítimas, determinado a levar os perpretadores dos maiores criminosos da história para a Corte de Justiça.

Em 1947, fundou em Linz, ao oeste de Viena, um Centro de Documentação Judaica após ter sobrevivido a 12 campos de concentração e extermínio e ser libertado por tropas americanas em Mauthausen, na Áustria, reunindo o maior acervo de informações sobre o destino dos judeus e de seus torturadores. "Sua nomeação não foi anunciada em entrevista coletiva, nem por algum presidente ou primeiro-ministro. Simplesmente assumiu esse trabalho. Foi um trabalho que ninguém quis", disse uma nota emitida pelo site do Dokumentationzentrum de Viena, embrião dos centros Wiesenthal espalhados pelo mundo.

"A missão era impressionante. O desafio, imenso e incalculável. A causa possuia poucos amigos. Os aliados se concentravam na Guerra Fria, os sobreviventes tentavam recompôr suas destroçadas vidas e Wiesenthal estava sozinho em seu papel como perseguidor e detetive ao mesmo tempo", acrescenta a publicação oficial de sua organização. Para Simon Wiesenthal o importante era estar sempre alerta e, com sua vigilância, evitar que pudesse repetir-se a mais terrível época da História.

Em suas memórias publicadas em 1988 sob o título "Justiça, não Vingança", o que seria o lema de sua vida, Wiesenthal afirmava que "quando as pessoas olharem para trás na história, devem saber que os nazistas não escaparam sem punição pelo assassinato de milhões de seres humanos. No livro ele conta seus esforços para mostrar como, incansavelmente, perseguiu e desmascarou os criminosos, com suas novas identidades, em todo o mundo. Em abril de 2003, quando anunciou sua retirada da vida pública e o fim de sua missão, Wiesenthal declarou à imprensa que havia encontrado e sobrevivido a todos os assassinos que perseguiu. Na ocasião, ele já considerava praticamente impossível que, por motivos de idade e saúde, os poucos criminosos de guerra nazistas que tinham conseguido escapar da Justiça pudessem chegar a ser processados. Simon Wiesenthal faleceu aos 96 anos, em 20 de setembro de 2005.