Aos treze anos já integrava pequenas orquestras como flautista e pianista e, aos quinze, ganhou um prêmio em segundo lugar por ter composto uma valsa e um tango. Até os dezoito, trabalhou como pianista nos cinemas da capital paulista para ter condições de pagar seus estudos. Na década de vinte chegou a escrever críticas musicais nos jornais de então. Seu gosto pela música nacional originou-se com a influência de Mario de Andrade, seu colega de ginásio e no conservatório de música, onde ambos se formaram em 19l7.

Em 1920, Mignone foi para a Itália com uma bolsa de estudos e compõe sua primeira ópera em Milão, O Contratador de Diamantes, encenada no Rio de Janeiro em 1924. Em 1927, viveu por um ano na Espanha, tendo concluído a ópera L'Innocente e a peça sinfônica Maxixe. Aprofundou-se em obras inspiradas em temas brasileiros a partir de 1934, no Rio de Janeiro. Foi por 35 anos professor da Escola de Música da Universidade Federal. Em 1937, foi para a Alemanha reger a Filarmônica de Berlim e, em Roma, foi regente da orquestra da Academia Nacional de Santa Cecília.

No Brasil, Mignone ingressa na cruzada nacionalista com os modernistas, a partir da primeira das quatro Fantasias Brasileiras, de 1929 até 1960, quando se afasta da brasilidade e compõe algumas peças atonais. E depois, entra numa fase de rara riqueza de estilos: ao lado das populares Valsa de Esquina, escreveu sinfonias, bailados, música de câmara, peças para corais, missas, mais óperas e até uma composição autobiográfica, A Parte do Anjo. Gravou discos e escreveu trilhas sonoras para filmes, como Caiçara, em 1950. Em 1931, regeu a trilha sonora do filme O Babão.

Membro da Academia Brasileira de Música e fundador do Conselho Brasileiro de Música, Mignone deixou cerca de mil composições. Por muito tempo usou o pseudônimo de Chico Bororó, por ser constrangedor um músico de formação erudita compor música popular nas décadas de 20 e 30. Assumiu definitivamente com seu nome real a autoria de todos seus trabalhos a partir de 1944.

Ao casar-se com Maria Josephina, discípula de Magdalena Tagliaferro e Arnaldo Estrela, que desenvolveu uma apurada técnica pianística, surgiu a oportunidade para tocar em duo. Ao longo de décadas, Maria Josephina adquiriu um profundo conhecimento das características da música do marido. Para Mignone, sempre foi muito satisfatório tocar a dois pianos, pois o repertório ganha em riqueza, tanto do ponto de vista da execução como nas possibilidades de recriação, sem modificar ou transformar a estrutura original da composição, afirmaria em 1985. Francisco Mignone faleceu aos 88 anos, em 20 de fevereiro de 1986.